Research Highlight

리서치 하일라이트

 
Telomere는 염색체의 양 끝에 있는 TTAGGG-repeat 구조로서 염색체를 보호하는 기능이 있습니다. 정상 체세포의 DNA 복제 과정에서 염색체의 말단 부분은 합성되지 않으므로 telomere의 DNA는 세포 분열이 발생할 때 마다 짧아지며 궁극적으로 세포 노화(replicative senescence)에 이릅니다. 반면 암세포는 정상 세포에 비하여 빠른 속도로 분열하고 증식하기 때문에 telomere 길이가 상대적으로 짧으나, telomerase의 재활성화로 telomere를 안정화함으로써 지속적인 분열이 가능합니다. 따라서 elomere 길이 감소에 의한 chromosomal instability와 telomerase의 재활성은 체세포의 불멸화 과정에 필수적입니다.
본 연구진은 간암의 전암 및 조기 병변에서 telomere 조절 기전을 연구하여 왔으며, 그 성과의 일부인 “인체 간암 발생 기전에서 telomere 길이 감소와 cell cycle checkpoint의 불활성화”에 대하여 Hepatology (2007;45:968-976)에 발표하게 되어 연구 내용을 다음과 같이 소개 드리고자 합니다.

본 연구실은 인체의 간암 (간세포암종)의 다단계 발생 과정의 pathogenesis 및 분자 병리학적 특성을 밝힘으로써 만성 간염 및 간암 환자의 진단 및 치료에 도움이 될 수 있는 target molecule을 개발하는 데 중점을 두고 있습니다. 간암은 세계적으로 7번째로 흔하게 발생하는 암이며, 국내에서는 3 번째로 많이 발생합니다. 간암의 중요한 원인은 B형 및 C형 만성 간염이며, 특히 우리나라는 전체 인구의 약 4% 가 만성 B형 간염에 감염되어 있어 B형 간염에 의한 간암의 발생률이 높습니다.

간암은 대부분 만성 간염/간경변증에서전암병변인 형성이상 병소/결절(dysplastic foci/nodule)을 거쳐 발생되는 경우가 많으며, 만성 간염에서 간암의 발생까지는 10~30년, 전암병변인 형성이상 병소/결절에서는 간암발생까지 약 3~5년의 기간이 걸립니다.

따라서 이 기간 동안 간암의 조기 진단 및 예방을 할 수 있는 방법을 개발 할 수 있다면 간암으로의 진행을 방지하여 환자의 생존 및 예후의 향상을 기대할 수 있습니다.따라서 간암의 전암병변 및 조기병변에 대한 “molecular signature”의 개발이 중요합니다.

Telomere 길이의 단축과 세포 주기 점검점의 비활성화는 암 발생에 있어서 중요한 역할을 한다고 알려져 있으나 이러한 분자유전학적 현상들이 인체의 암(hepatocellular carcinoma, HCC)의 다단계 발생과정 중 어느 특정한 단계에서 발생하는지 밝혀진 바가 없다. 작은 간세포 변화(small cell change; SCC) 및 큰 간세포 변화(large cell change; LCC)는 육안으로 뚜렷한 결절을 형성하지 않는 1mm 이하의 병소로 앞으로 간암이 발생될 가능성이 높은 전암병변들이다. 본 연구에서 간경변, LCC, SCC 및 HCC의 소견을 보이는 만성간질환 환자들의 간조직생검 표본으로 간세포의 텔로미어 길이, DNA 손상 표지자, 그리고 세포 주기 조절 인자 p21 및 p16의 발현을 분석하였다.
연구한 결과, 텔로미어 길이가 정상 간에 비하여 간경변에서 짧아져 있었으며, LCC, SCC 및 HCC에서는 점점 그 길이가 더 단축되었음을 확인하였다. 또한, 간세포들은 간경변 단계에서 p21 표현률의 상승을 보였고 대부분의 LCC에서 이 상태가 유지되었으나, 대부분의 SCC 및 HCC에서는 p21 표현률이 유의하게 감소되어 있었다는 것을 알 수 있었다. p16은 LCC에서는 강하게 발현되었으나, SCC에서는 발현이 감소되었고 HCC에서는 거의 소실되었다.
H2AX-DNA 손상 병소는 LCC에서는 관찰되지 않았으나, SCC에서 볼 수 있었고 HCC에서 증가되었다.

이러한 결과들은 LCC와 SCC는 단축된 텔로미어를 지닌 간세포의 클론성 증식임을 시사한다. 세포주기 점검점의 비활성화는 SCC 및 HCC에서 더욱 더 짧아진 텔로미어
및 DNA 손상의 축적으로 이어지며, 이것은 SCC가 CC에 비하여 더 진행된 전암병변임을 시사한다.