Research Highlight

리서치 하일라이트

 
우라나라에서 발생 빈도가 높은 만성 B형 간염은 간암의 발생률을 현저하게 높이는 것으로 알려져 있으나 그 과정이나 기전이 명확히 밝혀지지 않았다. 박영년교수 연구팀은 그 동안 B형 간염에 의한 간암의 발생과정에 대한 연구를 수행하여왔으며, 최근 B형 간염에 의한 만성 간염 및 간경변에서 관찰되는 "큰 간세포 변화"(large liver cell change)가 단순한 반응성병변이라기보다는간세포암종의 발생과 밀접한 관련이 있는 전구병변일 가능성을 제시하였다. 이러한 연구결과는 환자의 진단 및 간암의 발생이 높은 고위험군을 찾아내는 데 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

큰 간세포 변화 (large liver cell change)는 만성 B형 및 C형 간염, 만성 담즙정체, hemochromatosis 등의 다양한 만성 간질환에서 자주 관찰되는 병변이다.Anthony등은 1973년 처음으로 "간세포 이형성 (liver cell dysplas-ia)" 이라는 용어를 사용하였으며, 이는 만성 B형 간염 환자에서 발생한 간세포암종 주변 간실질에서 흔히 관찰되는 간세포들의 세포학적 변화를 지칭하였는데, 이러한 변화가 간세포암종 환자에서 그 발생빈도가 의미있게 증가하였기 때문에 전암병변의 하나로서 기술하였다. 그러나, 그 후 이러한 병변이 B형 간염 뿐이 아니라 만성 담즙성 정체와 같은 간세포암종과 관련성이 적은 간질환에서도 관찰되었고, 간세포암종으로의 직접적인 전환을 관찰할 수 없으며, 대부분 다배수체 상태임이 밝혀져 큰 간세포 변화는 전암병변 이라기 보다는 반응성 변화(rea-ctive change)일 것이라는 의견이 대두되었다.

따라서 현재는 간세포 “이형성(dysplasia)”보다는 간세포 “변화(change)” 라는 명칭이 더 많이 사용되고 있다. 그러나 현재까지 본 병변의 생물학적 특성에 대한 연구보고 들은 다양하며, 따라서 그 특성에 대한 논란이 지속되고 있다. 또한 이러한 서로 상충되는 연구결과들은 큰 간세포 변화가 그 원인에 따라 생물학적 특성이 다를 가능성을 제시하여. 본 논문에서는 우리나라에 많은 만성 B형 간염과 관련된 큰 간세포 변화의 분자병리학적 특성에 대하여 연구하였다.

만성 담즙정체성 질환에서 관찰된 큰 간세포 변화는 세포주기 조절 단백의 발현이 주변 간세포들과 비슷하게 유지되었고, 주변 정상 간세포들에 비하여 세포증식능이 낮고 세포고사율이 높았다. 반면 B형 간염에 의한 간경변에서 관찰된 큰 간세포 변화는 주변 정상 간세포들에 비하여 세포주기 조절 단백의 발현이 유의하게 감소하였고, 세포증식능의 증가 및 세포고사율의 감소 소견을 보였다. 또한, B형 바이러스성 간경변과 만성 담즙정체성 질환의 큰 간세포변화를 비교하였을 때, 전자에서 Tp53 표현률, γH2AX 표현률 및 micronuclei index가 현저하게 높았고, 텔로미어 길이가 단축되었으며, SA-β-Gal 활성도가 낮았다. 이와 같은 소견은 큰 간세포 변화의 분자생물학적 특성이 발생 원인에 따라 다를 가능성을 시사한다. 즉 만성 B형 간염/간경변증에서 관찰되는 큰 간세포 변화는 단순한 반응성 변화보다는 이형성 변화 (dysplastic change)에 더 가까우며, 그에 반하여 담즙정체성 큰 간세포 변화는 세포주기 점검점이 유지되어 있는 반응성 변화일 가능성이 더 높을 것으로 제시하였다.

또한 본 연구팀의 선행 연구에서 181명의 만성 B형 간염 환자의 침생검 조직 중 82 (45.3%)예에서 큰 간세포 변화를 관찰하였으며, 환자들을 평균 115개월간 추적관찰한 결과 19예 (10%)에서 간세포암종이 발생되었으며, 이중 초기에 큰 간세포 변화가 관찰되었던 예는 13예 (65%)이었다. 큰 간세포 변화가 관찰된 환자들에서 큰 간세포 변화가 없는 경우보다 간세포암종이 발생할 확률이 통계적으로 유의한 수준으로 높았으며, 큰 간세포 변화가 있는 경우간세포암종 발생 위험이 약 3배가 높았고 양성예측도 및 음성예측도는 각각 15.9% 및 94.9% 이었다.

따라서 만성 B형 간염에서 큰 간세포 변화는 간세포암종 발생의 위험인자이며 더 세심한 추적관찰을 요하는 고위험군을 구분하는데 도움이 될 수 있을 것으로 생각한다. B형 간경변과 만성 담즙정체성 질환에서 발생한 큰 간세포 변화를 대상으로 세포주기 조절인자(p21, p27, p16, Tp53), 세포역동성(세포증식능 및 세포고사율), DNA 손상 (γH2AX 발현률), 텔로미어 길이, 염색체 불안정성 (micronuclei index) 및 SA-β-Gal 활성도 등을 분석하며 다음과 같은 결과를 얻었다.