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(신호전달) 간세포암에서 섬유아세포 유래 간세포성장인자와 MET-ERK1/2-AP1/SP1 신호전달에 의한 KRT19의 발현 조절
Keratin 19 expression in hepatocellular carcinoma is regulated by fibroblast-derived HGF via a MET-ERK1/2-AP1 and SP1 axis.
- 연세대학교, 교신저자: 박영년, 2018. 1., Cancer Research 게재 -
[초록]
Keratin 19 (KRT19)은 간암의 불량한 예후를 나타내는 표지자로 잘 알려져 있으나, KRT19 유전자의 조절 기전은 밝혀져 있지 않았음. 본 연구진은 풍부한 섬유성 종양기질을 가진 간암의 아형 (경화성 간암)에서 KRT19의 발현이 높고 불량한 예후를 보임을 보고한 바 있으며, 이는 종양 섬유아세포와 종양 상피세포간의 상호작용이 KRT19의 발현을 조절하는 데 관여할 수 있음을 시사함. 본 연구에서는 간섬유아세포주(간성상세포주)의 분비 인자와 간암세포주(HepG2, SNU423)와의 상호작용 모델을 이용하여 KRT19의 발현 조절기전을 연구하였음. 간성상세포주의 분비인자가 간암세포주의 KRT19의 전사 및 단백질 발현을 증가시킴을 확인하였음. 간성상세포에서 분비된 간세포성장인자 (hepatocyte growth factor)는 간암세포주에서 c-MET과 MEK-ERK1/2 신호전달계를 활성화하여 KRT19의 유전자 발현을 증가시켰음. 또한 ERK1/2 신호전달계의 하위에 있는 AP1 (JUN/FOSL1)과 SP1이 KRT19 유전자 발현을 조절함을 밝힘. 인체 간암 조직(n=339)에서 간세포성장인자와 KRT19의 단백질 발현량은 간섬유아세포의 비율과 연관성을 보였음. 또한 간세포성장인자 또는 MET의 단백질 발현은 FOSL1과 KRT19의 발현과 상관관계를 보였으며, 불량한 예후와 연관되었음. The Cancer Genome Atlas (TCGA) 데이타에서도 KRT19의 발현은 CAF와 MET의 신호전달계 활성화 정도와 밀접한 연관성을 보였음. 본 연구는 임상적으로 불량한 성질을 보이는 KRT19 양성 간암의 분자병리학적 조절기전을 이해할 수 있도록 함.
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